食管癌是我国特色高发恶性肿瘤，以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主。已有研究证实，TP63在ESCC中频繁扩增，其表达明显高于非肿瘤组织，被认为是ESCC的主要致癌蛋白。TAR-DNA结合蛋白-43（TDP-43）是异质核糖核蛋白（hnRNPs）家族的一员，且具有结合DNA和RNA的双重作用，且在肿瘤中高表达。然而，目前尚不清楚TDP-43在ESCC中的功能。

近日， 山东第一医科大学杨明团队在Advanced Science在线发表文章The TDP-43/TP63 Positive Feedback Circuit Promotes Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression。本研究确定了TDP-43在ESCC中的促癌功能，机制研究发现TDP-43在ESCC中既可调控促癌基因TP63的转录，还可通过转录后结合并增加TP63 mRNA的稳定性上调TP63的表达。TP63作为肿瘤中的核心调控因子，又会正反馈调节TDP-43的转录。该研究揭示了ESCC细胞中TDP-43的表达及其调控的分子作用机制，为探索TDP-43/TP63反馈回路作为ESCC临床诊治的新靶点奠定了理论基础。

TDP-43参与一系列与肿瘤进展密切相关的RNA代谢事件，包括mRNA选择性剪接、转运、稳定性、miRNA加工等。在本研究中，通过TCGA和GEO数据库，结合经典的RBPs分析发现，相对于癌旁组织，ESCC组织中TDP-43表达显著升高，且与ESCC患者的预后相关。体内外研究显示，TDP-43促进ESCC细胞增殖及肿瘤形成。机制研究表明，TDP-43在ESCC中通过其与DNA和RNA的双重结合能力，调控促癌基因TP63的转录，还可通过转录后结合并促进TP63 mRNA的稳定性。一方面，TDP-43通过RRM1和RRM2两个结合结构域与TP63结合，与PABPC1和HuR分别相互作用促进TP63的mRNA 稳定性。另一方面，TDP-43还可结合在TP63的启动子区域，作为转录因子调控TP63的表达。此外，TP63作为肿瘤中的核心调控因子，也可结合在TDP-43的启动子区，通过转录促进TDP-43的表达，进而形成一个正反馈环路。综上所述，本研究揭示了ESCC细胞中TDP-43通过其与DNA和RNA的双重结合能力，调控TDP-43/TP63反馈回路进而促进肿瘤发生的机制。该工作将有助于我们更好地理解ESCC的发生发展中的关键因子及其生物学机制，为探索TDP-43/TP63反馈回路作为ESCC临床诊治的新靶点奠定了理论基础。

山东第一医科大学生命科学学院杨明教授/附属肿瘤医院张娜莎特聘副研究员为本文通讯作者，课题组硕士生李雯雯、博士后杨延婷为论文的共同第一作者。 

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402913